目前有上百项新冠病毒抗体研发项目在全球范围内进行，其中十多项研发项目有望今年进入临床开发阶段。抗体疗法被业界认为是在疫苗出现之前，为人们提供潜在治疗方法和填补免疫力空白的桥梁。今天的这篇文章，将对新冠病毒抗体研发管线进行一个盘点。
中和抗体疗法——具有治疗和预防潜力的特异性疗法
在开发新冠病毒疗法方面，大自然也为我们提供了一个天然的“药物研发机构”，那就是我们自身的免疫系统。免疫系统通过识别进入体内的新冠病毒中的特异性蛋白，能够产生针对新冠病毒的免疫反应，其中，由B淋巴细胞产生的中和抗体是免疫反应中的重要一环。中和抗体可以说是经过大自然“千锤百炼”的免疫系统筛选出来的特异性新冠病毒疗法。
目前的中和抗体疗法开发主要通过三个手段：
1. 通过对曾受到新冠病毒感染的康复者血清中的抗体进行筛选，发现具有强力中和作用的抗体。
2. 通过对康复患者的B细胞进行分析，发现产生强力中和抗体的B细胞。
3. 通过向动物模型中注射与新冠病毒相关的蛋白抗原，激发中和抗体的产生。
与“老药新用”的抗病毒疗法相比，中和抗体是针对新冠病毒开发的疗法，因此具有非常高的特异性。而且，抗体在血液中的稳定性较高，中和抗体的注射可以提供被动免疫力，从而达到预防新冠病毒感染的效果。这一策略已经在预防埃博拉病毒方面显示出效果，而且用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的抗体疗法已经获批上市。在预防性疫苗问世之前，中和抗体可能是为特定高危人群（例如老年人和一线医务工作者）提供免疫力的有效方法。
十多项研发项目有望进入临床开发
目前，多家生物技术和医药公司的中和抗体有望在今年进入临床开发阶段。其中进展速度较快的研发项目包括由Vir Biotechnology和葛兰素史克公司联合开发的候选抗体VIR-7831和VIR-7832。以及再生元（Regeneron）公司开发的中和抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV2。它们都有望在今年夏天进入临床开发阶段。
中国的生物技术和医药公司也积极投入到新冠病毒中和抗体的开发中。除了上面提到的君实生物合作开发的JS016以外，上周，和铂医药，艾伯维（AbbVie）、荷兰乌得勒支大学及伊拉斯姆斯大学医学中心联合宣布，就一款预防和治疗COVID-19的创新单克隆抗体达成战略合作关系。根据合作协议，艾伯维将支持和铂医药、荷兰乌得勒支大学及伊拉斯姆斯大学医学中心进行临床前研究工作，同时将开始晚期临床前和临床期研究的准备工作。艾伯维有权获得这款抗体的独家研发和推广权益。这款全人源化中和抗体名为47D11，关于它的临床前研究日前已经在Nature Communication上发布。
此外，腾盛博药已经与清华大学和深圳市第三人民医院的研究团队达成合作，共同开发多款强力单克隆中和抗体。百济神州也与Atreca和IGM Biosciences公司达成合作，联合开发针对新冠病毒的IgM和IgA型中和抗体。
创新技术增强病毒中和疗法效力
目前新冠病毒的中和抗体研发管线中，大多数抗体的靶点为新冠病毒的刺突蛋白（S protein）。大部分候选抗体为IgG型抗体。刺突蛋白是新冠病毒进入细胞的关键，因此是抗体疗法和疫苗开发的首选靶点。开发IgG型抗体可以利用生物医药行业开发单克隆抗体疗法的研发经验和生产设施，从而加快潜在疗法的开发和生产过程。
同时，多家生物技术公司也在试图利用创新科技，试图进一步提高中和抗体的效力或开发创新中和疗法。例如：
Vir Biotechnology与Xencor公司日前达成一项合作，将利用Xencor公司独有的Xtend XmAb Fc技术，延长中和抗体在血液中的半衰期。这一技术通过对抗体Fc端的改造，提高它们与FcRn受体的亲和力。它已经在获批长效补体抗体Ultomiris中得到应用。提高抗体在血液中的稳定性有助于延长中和抗体预防病毒感染的效果，让高危人群在接受一剂中和抗体后，获得长达数月的免疫力。
百济神州的合作项目旨在开发IgM和IgA型新冠病毒中和抗体。IgM和IgA抗体与IgG相比，携带更多抗原结合域，它们可能提供更高的结合能力。
而Molecular Partners公司则试图开发称为DARPin蛋白的特异性刺突蛋白中和疗法。DARPin蛋白与抗体一样可以和抗原相结合，它的优点在于分子量更小，而且可以将多个DARPin蛋白串联起来，形成靶向刺突蛋白多个抗原表位的中和疗法。Molecular Partners日前发布的新闻稿表示，该公司开发的DARPin蛋白能够同时通过三种不同机制中和刺突蛋白的功能：它可以阻碍刺突蛋白与人类ACE2受体的结合；通过抑制刺突蛋白与特定蛋白酶的结合，防止刺突蛋白的激活；通过阻断刺突蛋白的构象变化，终止病毒RNA注射进入人类细胞的过程。该公司的两款候选疗法已经在今年5月进入动物试验阶段，有望在今年下半年开展临床试验。
此外，Sab Biotherapeutics公司通过对牛进行基因工程改造，生产出能够产出人源化抗体的转基因牛。通过向这些牛体内注射新冠病毒抗原，该公司已经开发出针对新冠病毒的多克隆抗体。多克隆抗体的优势在于能够与新冠病毒的多个抗原表位相结合，可能提高中和新冠病毒活性的能力。根据该公司近日发布的新闻稿，其中名为SAB-185的多克隆抗体在临床前实验中，中和新冠病毒所需的滴度比康复者血浆高4倍（在这一情况下，抗体滴度是能够产生中和结果的最大稀释度）。该公司已经与CSL Behring达成合作，共同开发这款多克隆抗体。
其它应用于新冠病毒中和抗体开发的新技术包括只包含重链可变区的单域“纳米抗体”。日前在《细胞》杂志上发表的一篇科学研究已经表明，从大羊驼体内获得的纳米抗体能够在体外实验中有效中和SARS、MERS、以及新冠病毒的假病毒。Ossianix公司正在基于这一技术平台开发新冠病毒中和抗体。
这些新技术可能从多方面改善病毒中和疗法的效力，包括提高疗法稳定性，与抗原的亲和力，拓展递送途径等等。
结语
日前，Vir Biotechnology公司的高级副总裁Brian Kelly先生在Nature Biotechnology上发文表示，传统的抗体疗法研发过程是一个缓慢的过程。5年前，从发现先导单克隆抗体到递交1期临床试验的IND申请可能要花18个月的时间。然而，在大流行疫情爆发期间，这一开发速度显然不能够满足全球人民的医疗需求。他在文中表示，大流行期间抗体疗的临床前开发过程可以缩短到5-6个月。如今，多个抗体研发项目即将进入临床开发也验证了加速开发策略的成果。COVID-19抗体疗法在临床研究中的结果如何，让我们拭目以待。