1997年开始，全球首个EGFR抑制剂启动临床试验，20多年来，在肺癌靶向化疗方面，1. EGFR、ALK、 ROS1等靶向疗法不断涌现，这给不同精细化分层的非小细胞肺癌患者带来获益；2. RET、 c-MET等为代表新的靶向化疗方案也在不断涌现，这也正在不断提高特定肺癌患者生存；3. 新一代靶向化疗方案也同时在改善耐药突变患者的生存质量；4. 新的靶向基因突变的鉴定决定未来靶向化疗突破基础。
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
一．奥希替尼：一个冉冉升起的非小细胞肺癌全垒打王
2015年11月13日，首个EGFR T790M突变靶向化疗方案泰瑞沙 (奥希替尼) 在美国获批上市，新一代靶向化疗方案在改善耐药突变患者的生存质量，这是一个里程碑进展！
泰瑞沙已经跃升为IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者标准疗法
1. 2015年11月13日，泰瑞沙 (奥希替尼) 全球首次批准，适应症EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者，目前已在全球46个国家获批；
2. 2018年04月18日，泰瑞沙 (奥希替尼) 收获一个一线疗法，适应症EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突变非小细胞肺癌患者，EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突变是非小细胞肺癌患者中最为常见的两种突变，目前已在全球20个国家获批；
至此，奥希替尼已经将成功覆盖大部分晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，成为IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者标准疗法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破，但并无太大希望。
泰瑞沙是首个能够给早期EGFR突变非小细胞肺癌患者带来临床获益的靶向疗法
早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奥希替尼下一阶段重要的开发方向，这也是决定奥希替尼市场价值的关键。
2020年ASCO会议上，奥希替尼公布一项重大突破，备受关注ADAURA (NCT02511106) 数据显示奥希替尼 vs. 安慰剂可明显延长II/ IIIa期非小细胞肺癌患者无疾病生存期，2年DFS 90% vs. 34%，HR 0.17。
ADAURA 试验方案：
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明显延长II/ IIIa期患者患者无疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明显延长Ib/ II/ IIIa期患者患者无疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
泰瑞沙正在成长为非小细胞肺癌全垒打王
ADAURA的成功是一个重要的突破，奥希替尼成为首个能够给早期肺癌患者带来临床获益的EGFR靶向疗法！ADAURA将明显拓展奥希替尼的临床获益人群，奥希替尼华丽升级之路越走越顺。未来，奥希替尼值得关注的方向：
1. IV期EGFR/ EGFR T790M突变患者，奥希替尼正在拓展联合疗法，继续拓展患者临床获益；
2. I/ II/ III期非小细胞肺癌患者辅助/ 新辅助治疗，奥希替尼正在拓展获益人群，ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得关注的3项临床试验。
AstraZeneca，https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/20200601%20VBO1%20DF,%20CM%20-%20IR%20Craig.pdf
二．非小细胞肺癌分层细化：c-MET驱动基因突变患者精准治疗
1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次发现，1990s发现c-Met突变与肺癌的关联，并在后续逐步阐明c-Met基因重排、扩增、突变以及上调表达与肺癌患者临床获益关联。一般的，HGF/c- MET信号通路异常的3种常见形式：1. c-MET重排(rearrangement)、激活突变(mutation)和基因扩增 (amplification)；2. c-MET蛋白的上调表达(overexpression)；3. 配体依赖的c-MET蛋白持续激活；数据显示，c- MET扩增与EGFR抑制剂耐药紧密关联，约3%非小细胞肺癌患者存在14外显子的跳跃突变，约2%存在基因扩增。
2020年03月25日，全球首个c-Met 选择性抑制剂Tepmetko® (Tepotinib)在日本率先获批上市，首个获批适应症为MET 14外显子的跳跃突变的非小细胞肺癌。2020年ASCO同样更新了Tepotinib数据 (#9556)，但不是本文重点，感兴趣患者可以详细查看官方资料。
Sym015在MET amp/exon 14 del非小细胞肺癌患者具有良好响应：ORR 25%
Symphogen, ASCO 2020
Sym015-01临床试验设计
Symphogen, ASCO 2020
Sym015具有良好临床响应，20例患者，5例 (25%) 响应
Symphogen, ASCO 2020
Sym015是由两款靶向MET不同表位的人源化IgG1单克隆抗体，即Hu9006, Hu9338，组成。Sym015一定程度上能够避免脱靶以及获得性耐药，药物能够进一步提高患者临床获益。Sym015是除Tepotinib外值得关注的一款MET靶向疗法。
三．非小细胞肺癌分层细化：HER2驱动基因突变患者迎来突破性疗法
2020年05月18日，DESTINY-Lung01数据显示trastuzumab deruxtecan能够给晚期转移铂化疗后进展HER2突变非小细胞肺癌患者带来明显临床获益，FDA授予其突破性疗法认定。
trastuzumab deruxtecan：乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌创新选择
2019年12月20日，trastuzumab deruxtecan获批用于HER2阳性乳腺癌患者3线治疗，这是trastuzumab deruxtecan全球首批，药物的重磅之路正式开启，创新突破仍未停滞！
Daiichi
Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
突破性疗法：trastuzumab deruxtecan可给HER2突变非小细胞肺癌患者带来优异临床响应
Daiichi
Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
trastuzumab deruxtecan：超级重磅炸弹开始起飞
trastuzumab deruxtecan预计将会是首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌患者的靶向疗法，统计数据显示，肺鳞癌和肺腺癌患者HER2/3异常患者比例2-4%。
四．肺癌耐药突变患者：amivantamab在奥希替尼耐药患者中表现良好早期响应
amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研开发的一款EGFR/ c-Met双特异性抗体，amivantamab 对于EGFR突变患者是一个值得关注的药物。
2020年ASCO会议上，amivantamab更新EGFR exon20 int突变患者早期响应数据，50例患者中，39例可评估，14例PR，客观缓解率36%。