XLMTM是一个X-染色体遗传疾病，所以主要发生在男性，发病率为1/50，000。XLMTM因为一个叫做MTM1的基因变异造成，这个基因表达一个叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失会导致肌肉细胞发生异常。MTM1是个高度保守、功能广泛的磷酸酶，所以缺失后后果严重。当然这个肌肉异常致死性也很高，50%患者两岁前死亡、平均寿命29个月。这是一个严重罕见病，难以用传统疗法控制、是基因疗法显示价值的最近环境。
基因疗法的思路非常简单，即如果你因为基因变异得了某个疾病、给你一个功能正常的基因应该可以恢复正常功能。随着递送技术的进步和几个基因疗法的上市，这个技术似乎已经进入了收获期。各大药厂纷纷慷慨解囊收购基因疗法生物技术公司似乎也是对这个技术的高度承认，Audentes就是去年安斯泰来以每股60美元、总值30亿美元收购的。现在据估计有上千基因疗法在临床或接近临床阶段、十几二十个产品接近上市。但本周的事件显示这仍然是个高风险的新技术领域，换个疾病、或者组织都会令本来就非常狭小的治疗窗口瞬间消失。
递送是个关键技术障碍，体现在几个方面。一是递送效率，即多少DNA能进入细胞、编入基因组或形成自己稳定的DNA结构。对递送效率的要求与疾病有关，有的蛋白只需要一点就能维持正常功能、有的可能需要较多。二是选择性，即外源DNA是否会干扰关键基因的功能、如抑癌基因。三是免疫原性，这个疗法使用的是AAV8载体、而有些患者可能因为类似病毒感染而有免疫原性。也有些细胞表达这个外源DNA后被认为是残次细胞引起免疫反应。新冠的流行令人们切身体验到失控免疫反应的严重性，AAV毕竟还是个病毒。虽然经过多年探索现在已有几个病毒载体比较可靠，但仍然治疗窗口狭窄。另外很多疗法根据体重给药，年龄大、体重高的患者被迫使用高剂量药物，进一步损失安全窗口。James Wilson曾因为高剂量AAV毒性问题从Solid董事会退出。
疗效和安全性还不是全部，至少对于有一些标准疗法的疾病持久性还是一个关键指标。如Valrox所遇到的情况，因为病毒载体决定这类疗法难以多次给药、所以使用要非常小心。病毒载体的生产也是一个不容忽视的技术障碍，AT132的毒性也不排除是AAV生产带来的杂质造成。一个全新技术要全面进入疾病治疗真是要经历九九八十一难，哪个山头没拜到都可能出问题。我们这些旁观者可能因为这个疗法的简单思路而忽视了技术转化的复杂性，为这些没有导航仍在负重前行的开拓者加油吧。
